PRSは日本人でも使える？集団差と外部検証の重要性

とても良い視点だね。結論から言うと、そこは慎重に確認しないといけないところなんだ。これまでのGWASは、参加者が欧州系集団に大きく偏ってきた歴史がある。その偏りのまま作られたPRSを別の祖先背景の集団に当てはめると、予測性能が落ちることが知られているんだよ。

理由はいくつかある。まず、SNPの型の頻度が集団によって違う。ある集団では珍しい型が、別の集団ではありふれている、ということが起こる。次に、近くにあるSNP同士が一緒に受け継がれる関係、専門用語で連鎖不平衡（LD）というんだけど、そのパターンも集団ごとに違うんだ。

まさにそういうこと。GWASで見つかるSNPの多くは、本当の原因そのものではなく、その近くにある「目印」であることが多い。目印と本体の結びつきが集団によってずれると、同じ重みづけがうまく機能しなくなる。それに加えて、生活習慣や環境、病気の診断のされ方も違うからね。

Nature Geneticsに載ったMartinらの研究が有名だよ。欧州系に偏ったデータで作られたPRSをそのまま臨床で使うと、かえって健康格差を広げかねない、という重要な指摘をした論文なんだ。

そこがもう一段深いところでね。日本人データを使っていること自体は大事な前提なんだけど、それだけでは十分じゃないんだ。同じデータでモデルを作って、同じデータで性能を測ったら、成績は良く出るに決まっているよね。

うまいたとえだ！だから必要なのが検証なんだけど、ここも段階が分かれていてね。同じデータをランダムに分けて一部を取り置き、それで確かめるのは、ふつう内部検証と呼ばれる。外部検証というのは、別の時期、別の地域、別の施設、別の研究といった、開発に使ったのとは異なるデータソースで性能を確かめることを指すんだ。初見の問題を、しかも別の学校のテストで解かせて、はじめて実力がわかるということだね。

4つ聞けば十分だよ。このPRSのもとになったGWASはどの集団か。日本人を対象にした検証はあるか。作ったデータと検証したデータは独立しているか。そして、公開している性能指標は何か。ここに答えられるかどうかで、かなり見えてくる。

「言えない」ことと「まだ検証していない」ことは違うからね。そこも含めて率直に説明してくれる事業者かどうか、が判断材料になるよ。それと、検証の位置づけを隠さずに示しているかも見てほしい。自社データでの検証なら「自社データ検証」とはっきり書いたうえで、日本人集団での結果を学会などで報告している。これは誠実な姿勢だし、確認できる情報が増えるという意味でも価値がある。ただし、それで外部検証まで済んだことにはならない。独立したデータソースでの検証があるかどうかは、別の質問として聞いてほしいんだ。

大事な確認だね。遺伝学では、自己申告の民族と、地理的な祖先と、遺伝的な類似性は、それぞれ別の概念として扱うんだ。日本人という枠の中にも多様性はあるし、逆に国境と遺伝的な近さは一致しない。だから「日本人だから同じ」ではなく、「研究の対象になった集団と、実際に検査を受ける人たちがどれだけ近いか」で考えるほうが正確なんだよ。

近年のPRSの報告基準でも、研究の対象集団をどう定義したかを明示することが強く求められている。逆に言えば、この点をきちんと書いているサービスや論文は、それだけで信頼度が高いということだよ。